生殖毒性試驗(yàn)

一、簡介

生殖性毒性試驗(yàn)是評價受試物對哺乳動物(嚙齒類大鼠為首選)生殖的影響。它與急性毒性、長期毒性、遺傳毒性等毒理學(xué)研究有著密切的聯(lián)系，是藥物進(jìn)入臨床研究及上市的重要環(huán)節(jié)。

在藥物開發(fā)的過程中，生殖毒性研究的目的是通過動物試驗(yàn)反映受試物對哺乳動物生殖功能和發(fā)育過程的影響，預(yù)測其可能產(chǎn)生的對生殖細(xì)胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機(jī)能的不良影響，以及對子代胚胎-胎兒發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響。

生殖毒性研究在限定臨床研究受試者范圍、降低臨床研究受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險方面發(fā)揮重要作用。

二、試驗(yàn)方法 

一般采用與其他毒理學(xué)試驗(yàn)相同的動物種屬和品系，這樣與其他毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果具有可比性，并可能避免進(jìn)行過多的預(yù)試驗(yàn)。大鼠實(shí)用性好、與其他試驗(yàn)結(jié)果的可比性高并已積累了大量的背景資料，因此可作為生殖毒性試驗(yàn)首選的嚙齒類動物。

一般生殖毒性試驗(yàn)：按受試品劑量分組皮下注射給藥，給藥時間為交配前，雄大鼠60天，雌大鼠14天，每天一次，連續(xù)給藥；雌大鼠交配后繼續(xù)給藥至妊娠后20天。

致畸敏感期毒性試驗(yàn)：按受試品劑量分組，對雌性大鼠受孕后的第6-15天連續(xù)給藥。

大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)：按受試品劑量分組皮下注射給藥，給藥時間為孕鼠妊娠15天開始至分娩后28天。

2.1 試驗(yàn)動物選擇

通常選用年輕、性成熟的成年動物，雌性動物未經(jīng)產(chǎn)。個體動物初始體重不應(yīng)超出平均體重±20%。

2.2 給藥劑量設(shè)計(jì)

給藥次數(shù)通常為每天一次, 至少設(shè)3個劑量組用以明確劑量–反應(yīng)關(guān)系, 可選擇與重復(fù)給藥毒性研究相似的劑量。

2.3 給藥途徑選擇

一般情況下，給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑一致。如果擬用途徑有多種，若研究提示不同給藥途徑的藥代動力學(xué)特點(diǎn)（包括分布）類似，建議采用暴露量較高的給藥途徑。此外，腹腔注射時可能會對子宮或胎仔產(chǎn)生直接作用，故采用妊娠動物進(jìn)行試驗(yàn)時，一般不用該途徑。

三、觀察指標(biāo) 

3.1 大鼠一般生殖毒性試驗(yàn)

觀察受試品各劑量組對大鼠的一般狀況、體重變化、受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重量、外觀、內(nèi)臟及骨骼的影響，并與生理鹽水對照組比較。

3.2 致畸敏感期毒性試驗(yàn)

觀察受試品對胎仔外觀、體重、身長、尾長、內(nèi)臟和骨骼等的影響，并與生理鹽水對照組比較。

3.3 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)

觀察受試品大、中、小三個劑量組，對大鼠胚胎后期生長發(fā)育、母鼠分娩、以及新生F1代大鼠的生理發(fā)育指標(biāo)、神經(jīng)反射發(fā)育指標(biāo)和生殖功能，并與生理鹽水對照組比較。